高尿酸血症是因嘌呤代谢异常或尿酸排泄障碍导致血液尿酸水平升高而引起的疾病，在中国的发病率约为10%。尿囊素的优良水溶性和肾脏对尿囊素的高效排泄能力使尿酸酶（uricase,UOX）成为治疗高尿酸血症的理想药物。临床研究表明尿酸酶可快速高效降低血尿酸，且专一性高，在治疗肿瘤溶解综合征时，尿酸酶比别嘌呤醇更安全有效。但目前上市产品为尿酸酶和PEG化尿酸酶存在体内活性较低、稳定性较差、免疫原性强等缺点。
尿酸酶脂质纳米粒具有以下优点：
1.有效保留尿酸酶活性、延长半衰期
天然尿酸酶对PH敏感，在体内活性较低，治疗时所需剂量较大，治疗成本较高，安全性低。且易被蛋白酶水解失活，半衰期较短。
尿酸酶脂质纳米粒在血浆（pH值7.4）中的活性为天然UOX的237%，高于PEG化UOX的活性。稳定性明显高于上市UOX。尿酸酶脂质纳米粒保留的活性可达天然酶最适PH时活性的80~150%，苛求芽孢杆菌细胞内天然尿酸酶仅为最适PH值时的20%，PEG化尿酸酶在体液PH7.4时保留活性为天然UOX最适pH值时活性的10~75%。
尿酸酶脂质纳米粒可明显延长尿酸酶在体内的半衰期，天然酶半衰期在4h左右，尿酸酶脂质纳米粒可达18.5h。
图1 介质pH7.4条件下，尿酸酶脂质纳米粒和天然酶降低尿酸情况
注：体系开始的尿酸浓度为0.6mmol/L
制剂1 尿酸酶脂质纳米粒制剂（制备时用PH为9硼酸-硼砂缓冲液）
制剂2 天然尿酸酶的PBS缓冲制剂
制剂3 天然尿酸酶的硼酸缓冲制剂（PH为9）
2.免疫原性大大降低，无凝血、无红细胞凝集作用，副作用小
天然尿酸酶易诱发机体免疫反应，产生免疫原性和抗原反应。Uricozyme的严重过敏反应发生率为5%，使用还长出现呕吐（~50%）、发烧（~46%）、恶心（~27%）等不良反应。
尿酸酶脂质纳米粒的免疫原性明显低于上市UOX（其免疫原性为天然酶的5%）。动物实验表明：尿酸酶脂质纳米粒对血管无刺激性。选择健康小鼠20只，尾静脉注射0.2ml尿酸酶脂质纳米粒，给药后1h，给药小鼠无异常行为，无刺激性反应，小鼠活动和饮食不受影响。尿酸酶脂质纳米粒无凝血、无红细胞凝集作用（大耳家兔实验）。
3.制备工艺简单，无需特殊设备，易于工业化
尿酸酶脂质纳米粒制备工艺简单，成本较低，易于控制，易于工业化生产。具体制备步骤如下：
称取软磷脂、胆固醇溶于适量氯仿中，待其充分溶解，旋转蒸发仪减压除去有机溶剂。加入适量乙醚，加入溶有尿酸酶和BSA的缓冲液（缓冲液PH为8~9.5），水浴超声至成均匀的带乳光的分散体系，继续减压蒸发，至凝胶状塌陷为乳白色的带乳光的均匀液体时，加入适量缓冲液，继续解压旋转，所得制剂在冰箱4℃放置24h后，过0.22μm的为空滤膜，即得。
产品特性：尿酸酶含量为0.1U/ml~1 U/ml，平均粒径200nm，Zeta电位小于-30
图2 尿酸酶脂质纳米粒的粒径分布图
图3 尿酸酶脂质纳米粒的Zeta电位
4. 高尿酸血症的防治药物，市场需求大，市场前景广阔
高尿酸血症在中国的发病率约为10%，中国大约有1.2亿高尿酸血症患者。目前高尿酸血症的防治方案多为给予黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌醇）和促进尿酸排泄。但存在下列缺陷：（1）别嘌醇可阻滞尿酸生成，但会增加肾脏排泄尿酸前体（次黄嘌呤和在尿中比尿酸更难溶的黄嘌呤）的负荷，这对于伴随高尿酸血症产生高浓度血清黄嘌呤的患者而言，无疑是雪上加霜；（2）对病人体内已存留的尿酸，使用别嘌醇治疗无效；（3）别嘌醇和丙磺舒类药物都有明显肝肾毒性，还易引起过敏反应。
尿酸酶是治疗高尿酸血症的理想药物，临床研究表明尿酸酶可快速高效降低血尿酸，且专一性高，在治疗肿瘤溶解综合征时，尿酸酶比别嘌呤醇更安全有效。20多年前法国和意大利批准黄曲霉尿酸酶（Uricozyme）、本世纪初美国和欧盟批准基因重组尿酸酶（Rasburicase）用于防治肿瘤化疗时产生的高尿酸血症。尿酸酶也可用于治疗痛风。将尿酸酶用作降低血浆尿酸的药物存在巨大需求。但目前上市产品为尿酸酶和PEG化尿酸酶存在体内活性较低、稳定性较差、免疫原性强等缺点。
尿酸酶纳米粒可以成功克服现有尿酸酶产品的缺陷，提高活性、延长作用时间，增加稳定性，避免免疫原性和抗原性、疗效确切，副作用小，必将产生良好的社会和经济效益。
