冬凌草甲素（Oridonin）是冬凌草（Rabdosia rubescens（Hemsl.）Haara）中的主要抗癌活性成分，对各种移植性肿瘤有效，其剂型临床上主要用于肝癌、食管癌、胰腺癌等的治疗。目前主要的提取分离方法有乙醚提取法、乙醇提取法、中压柱层分离法、二氧化碳超临界萃取法等，但存在提取率低、生产效率不高、溶剂用量大、环境不友好、生产成本高等。
由于冬凌草甲素易氧化、水溶性差、生物半衰期短，限制了作为临床化疗药物的使用。长循环脂质体又称空间稳定脂质体(sterically stabilized liposomes，SSL)或隐性脂质体(stealth liposomes，SL)，以聚乙二醇（PEG）或其衍生物修饰普通脂质体，使其表面暴露出一些亲水性的多糖或多羟基基团，从而可以减少与血浆中调理成分的结合，增加了在血液中的稳定性。长循环脂质体能更持久地延长药物在血液中的循环时间，避免被RES吞噬，以获得更充足的时间到达靶部位。
技术特点
1. 提取工艺操作简单、提取率高（≥ 80%），产品纯度高（≥99%），适合工业化
首先对冬凌草进行粗提，然后采用高压液相柱色谱对粗提物进行分离，该方法适合工业化生产，且生产效率高。所用的提取溶剂主要是水、甲醇、乙醇，价格便宜，可回收重复使用，无环境污染；所用色谱分离柱可重复使用。
2、冬凌草甲素长循环脂质体注射液工艺过程稳定，产品包封率高、稳定性较好
采用薄膜超声分散法制备了冬凌草甲素长循环脂质体注射液，脂质体平均粒径150nm，包封率达95.4%，载药量为4.24%。体外释放结果表明，脂质体中冬凌草甲素在96h释放基本完全。贮存实验表明，冬凌草甲素长循环脂质体在5℃条件下贮存稳定性良好，贮存80d后各项指标保持稳定，包封率基本没有变化。
图1 冬凌草甲素长循环脂质体的粒径分布
3. 冬凌草甲素长循环脂质体注射液可提高靶向性、提高生物利用度、提高疗效
将冬凌草甲素制成长循环脂质体注射液，可提高冬凌草甲素在血液中的稳定性，提高治疗肝脏肿瘤的靶向性，可以在减少给药剂量的同时，提高药物疗效，降低不良反应。
冬凌草甲素长循环脂质体可提高治疗肝脏肿瘤的靶向性。小鼠体内组织分布实验表明，与普通注射液（冬凌草甲素注射液）相比，冬凌草甲素长循环脂质体可明显增加在肝、脾的分布。其在小鼠的肝、脾、肺、心及肾中的相对靶向率分别为2.10、1.95、1.34、2.39和0.84。
表1 三种剂型在各组织分布的靶向性参数
与普通注射液相比，冬凌草甲素长循环脂质体可显著延长冬凌草甲素在体内的循环周期，提高生利用度。长循环脂质体注射液的T1/2β（h）为普通注射液的15.88倍，AUC（0-48h）为普通注射液的5.70倍；MRT为普通注射液的10.24倍。
表2 三种剂型的药代动力学参数
冬凌草甲素长循环脂质体可提高抗肿瘤效果。小鼠肝脏抑瘤试验表明：给药剂量为3.35×10－2 g•Kg－1•d－1时冬凌草甲素长循环脂质体、冬凌草甲素普通脂质体和冬凌草甲素注射液的抑瘤率分别为85.4%、71.4%和63.7%。
表3 三种剂型对小鼠肝脏的抑制作用
技术成熟度
该项目已经完成冬凌草中冬凌草甲素提取纯化工艺及冬凌草甲素长循环脂质体注射液制备工艺、质量标准、初步稳定性、在小鼠体内药动学及在荷瘤小鼠体内药效学研究。工艺过程稳定，产品质量可靠。
冬凌草甲素长循环脂质体技术可申请为治疗肝脏肿瘤的中药一类新药。
市场前景
原发性肝癌是全球范围内发病率排第6，病死率排第3位的恶性肿瘤，每年约74.83万例新发病例，全球每年肝癌死亡病例约70万人。中国为肝癌的高发地区，约占全球肝癌病例的55%，其病死率在中国排第2位。
冬凌草甲素长循环脂质体注射液能克服冬凌草甲素易氧化、水溶性差、生物半衰期短等缺点，提高冬凌草甲素在血液中的稳定性，提高治疗肝脏肿瘤的靶向性，可以在减少给药剂量的同时，提高药物疗效，降低不良反应。应用前景广阔，能产生良好的经济和社会效益。
