托匹司他片(商品名：TOPIROXOSTAT) 由日本富士药业株式会社首次研发，用于治疗痛风和高尿酸血症，于2013年6月在日本被批准生产销售。目前托匹司他片尚未在国内上市。
托匹司他片是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，可选择性、可逆地抑制黄嘌呤氧化还原酶，降低血清尿酸水平，与《美国高尿酸血症痛风诊疗指南》推荐为一线用药的非布司他片属于同一作用机制。托匹司他属混合型抑制剂，呈现出基于结构和机制（是XOR的自杀底物）的双重抑制作用。在结合模式上与非布司他相同的是结合于酶的同一个疏水空腔，不同的是它又能与酶的钼蝶呤中心形成Mo-O-C共价键，抑制酶与底物结合，从而发挥抗痛风作用。正是由于托匹司他-XOR复合物分解的半衰期较长，使其表现出长效的降尿酸作用，这是它优于非布司他的地方。
本品于2004年开始进行临床试验，Ⅰ期及Ⅱ期临床试验由日本富士药业株式会社进行，Ⅲ期由日本三和化学株式会社与日本富士药业株式会社共同进行。结果，本品在826例痛风及高尿酸血症患者的给药试验中确定了其有效性及安全性。托匹司他片可有效治疗痛风和高尿酸血症，其临床实验数据证实了此药的毒性不良反应较小、耐受性好，应用广泛且在中-重度肝肾功能不全的患者中也不需要进行剂量调整。本品是此类药物中疗效较好的品种药，目前可作为临床上应用最广泛的药物之一。
随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，高尿酸血症和痛风的患病率逐年增加。据《中国药物应用与监测》统计，我国普通人群高尿酸血症的患病率大约为10%，与糖尿病患率相当，即约有1.3亿的潜在患者，痛风已成为我国第二大代谢类疾病。同时，患者需要长期甚至终生服用降尿酸药物，这一治疗市场潜力巨大。
一、基本信息
1、项目名称
通用名：托匹司他片
英文名：Topiroxostat Tablets
商品名：TOPIROXOSTAT
2、药物的化学结构式、分子式、分子量
CAS：577778-58-6
化学名：5-(2-氰基4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑
分子式：C13H8N6
分子量：248.24
3、适应症
痛风、高尿酸血症。
4、用法用量
通常情况下，成人起始剂量为20mg/次，2次/日，每日的清晨与傍晚口服，然后监测血液中的尿酸水平，根据需要逐渐增加剂量。维持剂量为60mg/次，2次/日。根据患者病情适当增减剂量。最大给药量为80mg/次，2次/日。
5、剂型和规格
片剂；20mg；40mg；60mg（以C13H8N6计）。
6、注册分类
原料+制剂，3.1+3.1。
7、知识产权
专利02819276.1为化合物与适应症的复合专利，2022年到期，不影响本项目的申报。
8、药理作用
本品为竞争性抑制黄嘌呤氧化还原酶（Ki值为5.1nmol/L），抑制尿酸生成。未显示其他嘌呤或嘧啶代谢酶的抑制作用，对黄嘌呤氧化还原酶具有选择性的抑制作用。
9、药代动力学
9.1 血药浓度
健康成年男子（30例）在空腹下口服20、40、80、120、180mg药物后测定血浆中原形药物浓度变化，结果如下表所示，最大血药浓度和血药浓度-时间曲线下面积随用药剂量增加而增大；达峰时间和半衰期与用药剂量无直接关系，基本在1小时内均可达峰，半衰期为3~12小时不等。
（平均值±标准偏差）
9.2 分布（体外结果）
14C-药物20、200及2000ng/ml加入到血浆，蛋白结合率为97.5%至98.8%。
9.3 代谢·排泄
①（体外研究结果）药物主要被代谢为葡萄糖醛酸。
②健康成人男子（30例）在空腹条件下单次口服给予20、40、80、120和180mg本品，给药48小时后经尿排泄，原形药物占小于给药剂量的0.1％，葡萄糖醛酸结合物占52.3〜59.9％，N-氧化体占4.5至5.3％。（注）托匹司他的最大给药剂量为：80mg/次，2次/日。
9.4 肾功能障碍患者
轻、中度肾功能衰退患者（各6例）空腹单次口服80mg观察药物代谢动力学参数，显示与肾功能正常的受试者之间无显著差异。
二、产品特点
本公司开发的托匹司他片与2009年FDA批准的非布司他片同属于非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，后者于2012年被《美国高尿酸血症痛风诊疗指南》推荐为一线用药。托匹司他属混合型抑制剂，呈现出基于结构和机制（是XOR的自杀底物）的双重抑制作用。在结合模式上与非布司他相同的是结合于酶的同一个疏水空腔，不同的是它又能与酶的钼蝶呤中心形成Mo-O-C共价键，抑制酶与底物结合，从而发挥抗痛风作用。正是由于托匹司他-XOR复合物分解的半衰期较长，使其表现出长效的降尿酸作用，这是它优于非布司他的地方。
临床研究结果表明，托匹司他片可有效治疗痛风和高尿酸血症，其临床实验数据证实了此药的毒性不良反应较小、耐受性好，应用广泛且在中-重度肝肾功能不全的患者中也不需要进行剂量调整。
三、市场分析
高尿酸血症是多种代谢相关性疾病和心血管危险因素（代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心血管事件及死亡、慢性肾病等）发生发展的独立危险因素。血尿酸升高伴发的相关危害的广泛性使高尿酸血症被看成是继高血压、高血脂和糖尿病“三高”之后的第四个重要的危险因素。
目前原发性痛风尚不能根治，主要通过药物治疗来控制血尿酸在360 μmol/L以下、伴痛风石患者血尿酸控制在238 μmol/L以下达到治疗目的。急性发病期主要应用秋水仙碱、非甾体类抗炎药、激素等，此类药物可迅速缓解急性痛风症状，终止痛风急性发作，但大多不能降低血尿酸水平，其特点是治标不治本。缓解期主要应用促进尿酸排泄药、抑制尿酸合成药，临床常用药物苯溴马隆、别嘌醇等多有严重不良反应风险。本公司开发的托匹司他片属于非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，为治疗高尿酸血症的最新作用机制药物，安全有效，可作为临床上应用最广泛的药物之一。
随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，高尿酸血症和痛风的患病率逐年增加。据《中国药物应用与监测》统计，我国普通人群高尿酸血症的患病率大约为10%，与糖尿病患率相当，即约有1.3亿的潜在患者，痛风已成为我国第二大代谢类疾病。同时，患者需要长期甚至终生服用降尿酸药物，这一治疗市场潜力巨大。
