一、项目基本情况
1、药品名称
通用名称：氟比洛芬酯；氟比洛芬酯注射液
汉语拼音：Fubiluofenzhi；Fubiluofenzhi Zhusheye
英文名称：Flurbiprofen Axetil ; Flurbiprofen Axetil for injection
2、化学结构、理化性质方面的特点
成份：本品主要成份为氟比洛芬酯。
化学名称：（±）2-（2-氟-4-联苯基）丙酸-1-乙酰氧基乙酯。
分子式： C19H19FO4
分子量： 330.1
性状：本品制剂为白色乳液，略带粘性，有特异性气味。
3、药理作用
氟比洛芬酯是一种含有两个苯基结构的丙酸系非甾体抗炎药，是氟比洛芬的前体，氟比洛芬酯具有一定的亲脂性，可溶于大豆油中制成脂微球载体制剂。静脉给药后，脂微球释放氟比洛芬酯，后者在羧基脂酶的作用下，水解生成其活性代谢产物氟比洛芬，氟比洛芬到达炎症部位后，被前列腺素(PG)合成细胞,如巨嗜细胞和中性粒细胞摄取,抑制PG的生物合成，从而达到镇痛作用。动物实验表明，氟比洛芬酯(iv)具有显著的镇痛、解热和抗炎作用，强于酮洛芬(im)和阿司匹林D，L-赖氨酸(iv)。与喷他佐辛(镇痛新)（im）相比，氟比洛芬酯(iv)的镇痛作用相似或更强，作用持续时间更长；与口服氟比洛芬相比，镇痛效果相似或更强，起效时间更短。此外，大鼠单次和连续7d给药结果显示：氟比洛芬酯注射液对胃黏膜的损伤作用比口服制剂弱，安全系数（UD50/ED50，引起50%动物胃黏膜损伤的剂量/50%有效剂量）为口服制剂的3~20 倍。
4、拟申报的剂型与规格
剂型：注射液
规格：5ml:50mg。
5、拟申报临床的适应症与用法用量
术后及癌症的镇痛
用法用量
成人每次静脉给予氟比洛芬酯50mg,尽可能缓慢给药(1分钟以上),根据需要使用镇痛泵,必要时可重复应用。并根据年龄,症状适当增减用量.一般情况下,本品应在不能口服药物或口服药物效果不理想时应用。
6、注册分类
化药4类。
二．立题背景
1、国内外研究和开发情况
氟比洛芬酯为日本科研制药公司（Kaken）、田边三菱制药公司（Mitsubishi Tanabe Pharma）和Fogangren Bio-Pharma共同研制开发，其注射剂“氟比洛芬酯注射液”于1992年由日本科研制药公司（Kaken）上市销售，规格：5ml:50mg，用于术后及癌症疼痛的治疗。我国于2004年由“北京泰德制药有限公司”以商品名“凯芬”上市销售。目前国内仅北京泰德制药有限公司一家生产销售，亦没有国外企业进口市场缺口较大，若开发生产该品种，应有较大的市场潜力。2015年北京泰德制药有限公司的氟比洛芬酯注射液年销售额近5亿元。
2、立题依据
手术后疼痛是机体受到手术刺激（组织损伤）后的一种反应，包括生理、心里和行为上的一系列反应。有效的手术后疼痛治疗，不但减轻患者的痛苦，也有利于疾病的康复，有巨大的社会和经济效益。疼痛是癌症患者最常见的症状之一，严重影响癌症患者的生活质量。初诊癌症患者疼痛发生率约为25%；晚期癌症患者的疼痛发生率约为60%-80%，其中1/3的患者为重度疼痛。癌症疼痛（以下简称癌痛）如果得不到缓解，患者将感到极度不适，可能会引起或加重患者的焦虑、抑郁、乏力、失眠、食欲减退等症状，严重影响患者日常活动、自理能力、交往能力及整体生活质量。
氟比洛芬是临床广泛使用的非甾体抗炎药，具有抗炎、止痛及解热作用，临床用于疼痛或炎症疾病的治疗。目前市场制剂多为口服制剂，但易引起胃肠道功能紊乱等不良反应，而且在治疗术后疼痛或因癌症引起的疼痛时，许多患者无法口服药物。与口服制剂相比，氟比洛芬酯注射液可避免局部胃黏膜刺激等不良反应，而且起效更快。
同时，氟比洛芬酯脂微球注射液的特点主要有以下几方面：1）靶向性，使包裹的药物在病灶部位聚集增强药效；2）控制包裹药物的释放，使药效持续时间延长；3）易于跨膜转运，促进药物的吸收，进一步缩短起效时间；4）可静脉注射，避免了口服对消化道黏膜的损伤。作用机制主要是抑制花生四烯酸级联瀑布中环氧合酶的活性，从而抑制引起疼痛和炎症反应的前列腺素的合成，起到止痛作用。静脉注射后能迅速水解为活性物质氟比洛芬，其镇痛疗效强于阿司匹林，甚至超过了镇痛新；药物半衰期为5~8h，48h内排泄85%，主要以羟化合物和结合物的形式经肾脏排泄。氟比洛芬酯脂微球注射液除可单独应用外，还可与阿片类药物合用，在不加重阿片类药物不良反应的情况下，能增强镇痛效果且无中枢抑制作用。
综上所述，氟比洛芬酯注射液弥补了目前市场非甾体抗炎药注射剂的市场不足，具有较大临床应用价值和市场前景。
三、工艺来源、工艺成熟度、技术水平分析
本项目原料药及制剂产品的生产工艺为自行研发。原料采用氟比洛芬为主要起始原料，经成酯化、精制过程得到氟比洛芬酯成品，产品工艺路线简便稳定，生产工艺条件温和，反应收率较高，成品纯度高，成本低，污染少。制剂采用目前先进的脂肪乳剂型，一方面解决了活性成分的难溶的问题，另一方面发挥了载药脂肪乳的优势：本品能靶向作用于手术切口、肿瘤部位、和血管损伤部位，从而使药效更强，起效更迅速，持续时间更长，其用于术后镇痛，优点在于没有中枢抑制作用，不影响处于麻醉状态患者的苏醒，可在术后立即使用。脂肪乳制备工艺较为复杂，我公司在该产品的研制中多了深入的研究，对每一步工艺、每一个参数都进行了优化，得到了稳定成熟的制剂工艺。
本项目技术水平：
原料方面：通过对该项目现有生产技术文献的对比分析，我们对文献报道的生产技术进行的改进，并结合国内生产设备的现状。最后确定了该项目的最终工艺。目前该生产工艺在国内同行业处于先进水平。在生产成本上低于其他生产厂家，并产生的工业废物少，符合国家对化工企业污染减排的要求。同时，产品质量优于国内其他的研发企业。
制剂方面：目前国内脂肪乳生产技术并不普遍，许多工艺问题有待于研究和解决，我公司对该产品进行了深入系统的研究，解决了生产工艺中众多技术难题，最终产品各项指标都符合质量标准的要求，制剂稳定性好，在有效期内，在乳剂粒径、含量和杂质等各方面性能都与国外的原研产品相当。
四、项目进度
已完成申报前研究工作。
