丁酸氯维地平及注射液临床批件转让

一、项目基本情况

1、药品名称

通用名称：丁酸氯维地平注射液

英文名称：Clevidipine Butyrate Injection

汉语拼音：Dingsuan Lüweidiping Zhusheye

2、化学结构、理化性质方面的特点

本品的主要成分为丁酸氯维地平。

化学名称：4-（2,3-二氯苯基）-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸丁酰氧甲基甲酯

分子式：C21H23Cl2NO6

分子量：456.32

理化性质：白色的均匀乳状液体

3、药理作用

       丁酸氯维地平是L-型二氢吡啶类钙通道阻滞剂。L-型钙通道控制动脉平滑肌去极化过程中钙离子的流入。大鼠和犬的麻醉试验显示，丁酸氯维地平通过降低全身血管阻力使平均动脉血压降低，而不降低心脏充盈压（前负荷），对外周静脉血管容量亦无影响。

4、拟申报的剂型与规格

剂型：注射剂

规格：50ml:25mg

100ml:50mg

5、拟申报临床的适应症与用法用量

本品适用于口服治疗不可行或不理想时的降血压治疗。

用法用量

       用法：本品供静脉滴注，以达到理想的降血压作用。输液过程中应持续监测血压和心率，直至患者生命体征稳定。对于长时间持续接受本品输液并且未转用其他降压治疗的患者，应在停止输液后进行至少8小时的反跳性高血压监测。这些患者后续在血压控制方面可能需要调整。

       用量：根据预期降压效果和患者的反应酌情增减剂量。

       初始剂量：本品静脉滴注的初始剂量为1~2 mg/h。

       剂量调整：给药初期短时间（90秒）内剂量即可加倍。当血压接近目标时，剂量增加应低于一倍，调整剂量的时间间隔也应延长到5~10分钟，一般来说，剂量每增加1~2 mg/h，收缩压将下降2~4 mmHg。

       维持剂量：大多数患者在给药剂量达到4~6 mg/h时能获得理想的治疗效果。严重高血压患者可能需要将剂量增加至高达32 mg/h，但这一剂量的临床经验有限。

       最大剂量：大多数患者的最大剂量不超过16 mg/h。剂量达到32 mg/h时仅有非常有限的短期用药经验。由于受到脂质摄入量的限制，建议24小时内本品的输注量不超过1000 ml或平均21 mg/h。在临床研究中，有55例高血压患者在24小时内输注本品的量超过500 ml。几乎没有输注本品（所有剂量）超过72小时的用药经验。

       过渡到口服降压药：当确定患者可进行口服降压时，应停用本品或降低本品用药量。当开始使用口服降压药时，应考虑口服药物起效的延滞时间。在达到预期效果前应持续监测血压。

       特殊人群：尚未针对特殊人群进行本品的研究。在临床研究中，有78例肝功能异常患者（至少符合下列1种情况：血清胆红素升高、AST/SGOT升高、ALT/SGPT升高）和121例中至重度肾功能不全患者接受本品的治疗。对于此类患者，本品的起始输注剂量宜控制在1~2 mg/h。

表1从mg/h到ml/h的剂量转换方法

6、注册分类

化学药品3+3类。

二．立题背景

1、国内外研究和开发情况

       丁酸氯维地平注射液最早由阿斯利康（AstraZeneca）研究开发；2002年，Medicines公司（The Medicines Company）从阿斯利康取得丁酸氯维地平注射液的开发和销售权，并于2008年首先在美国上市，商品名Cleviprex。目前，该产品已在澳大利亚，奥地利，比利时，加拿大，法国，德国，卢森堡，新西兰，荷兰，西班牙，瑞典，瑞士和英国获准上市。Cleviprex的上市剂型为注射剂，规格为50ml:25mg和100ml:50mg。临床用于口服治疗不可行或不理想时的降血压治疗。

2、立题依据

       据报道，国内围手术期高血压在各类手术中的发生率为30%~50%，患者人数约8千万，常导致动脉破裂、颅内出血、心脏衰竭等并发症，严重威胁患者生命。因此，控制围手术期高血压十分重要。

       此外，我国重症高血压患者已逾千万，部分患者将在某段时期发生高血压急症，治疗不及时将导致终末期器官衰竭，使患者在短期内死亡；对已出现器官衰竭的病人，必须静脉给予降压药以迅速降压。

       对于围手术期高血压患者及高血压危象患者而言，治疗的关键是迅速、精确地控制动脉血压。但目前临床常用的硝普钠、尼卡地平、硝酸甘油等药物中，尚无一种可兼顾血管选择性、输液过程起效快、迅速消除以及无静注毒性的要求。因此，研究开发血管选择性、能迅速起效、迅速消除的新型降血压注射液，成为围手术期高血压和重症高血压的治疗中亟待解决的问题。

      丁酸氯维地平注射液最早由阿斯利康（AstraZeneca）研究开发；2002年，Medicines公司（The Medicines Company）从阿斯利康取得丁酸氯维地平注射液的开发和销售权，并于2008年首先在美国上市，商品名Cleviprex。目前，该产品已在澳大利亚，奥地利，比利时，加拿大，法国，德国，卢森堡，新西兰，荷兰，西班牙，瑞典，瑞士和英国获准上市。Cleviprex的上市剂型为注射剂，规格为50ml:25mg和100ml:50mg。临床用于口服治疗不可行或不理想时的降血压治疗。

      丁酸氯维地平为L-型二氢吡啶类钙通道阻滞剂，可选择性地扩张动脉血管，迅速、精确控制血压。丁酸氯维地平迅速分布和代谢，半衰期极短，在血液和组织中代谢，不在体内产生蓄积，即本品具有起效快、消除快的作用特点。临床用于口服治疗不可行或不理想时的降血压治疗。其中临床最为常见的情况是重症高血压（收缩压>180 mmHg或/和舒张压>110 mmHg）以及围手术期高血压发生口服药降压治疗效果不好或者患者不易口服治疗时。

       此外，丁酸氯维地平注射液安全性高，无严重不良反应，毒理学研究结果表明其在大鼠、小鼠的单次给药毒性研究中最小致死量高，重复给药毒性研究结果显示未显示药物相关死亡及明显药物相关临床症状。无致畸性、致癌性及致突变性。特殊安全性结果表明丁酸氯维地平注射液对兔血红细胞无溶血和凝集作用，豚鼠给予丁酸氯维地平注射液全身致敏性评价结果为阴性，日本大耳白兔多次静脉注射给予丁酸氯维地平注射液，无明显血管刺激。

       综上所述，丁酸氯维地平注射液在临床应用中安全、有效，具有重要的临床价值。

三、工艺来源、工艺成熟度、技术水平分析

       原料方面：通过对该项目现有生产技术文献的对比分析，我们对文献报道的生产技术进行的改进，并结合国内生产设备的现状。最后确定了该项目的最终工艺。目前该生产工艺在国内同行业处于先进水平。在生产成本上低于其他生产厂家，并产生的工业废物少，符合国家对化工企业污染减排的要求。同时，产品质量优于国内其他的研发企业。

       制剂方面：目前国内脂肪乳生产技术并不普遍，许多工艺问题有待于研究和解决，我公司对该产品进行了深入系统的研究，解决了生产工艺中众多技术难题，最终产品各项指标都符合质量标准的要求，制剂稳定性好，在有效期内，在乳剂粒径、含量和杂质等各方面性能都与国外的原研产品相当。

四、项目进度

       已申报至国家局。