“吉非替尼、吉非替尼片”新药及一致性评价

【原研企业】阿斯利康制药

【注册分类】化药3+4类

【规 格】0.25g

【适 应 症】

适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。

【项目简介】

1.主要化学成分

吉非替尼化学名称为：N-（3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉丙氧基）喹唑啉-4-胺。其结构式为：

分子式：C22H24ClFN4O3

分子量：446.90

CAS号：184475-35-2

化合物专利96193526.X 于2016年4月过期。

2.适应症

本品适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。

对于化学治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效，是基于客观反应率指标而确立的，尚无对照性的研究显示改善疾病相关症状和延长生存期方面的临床受益。本品用于非小细胞肺癌二线治疗的现有数据仅基于非对照的临床研究，尚待设计良好的对照的临床试验进一步证实。

对于非小细胞肺癌的一线治疗，两个大型的随机对照临床试验结果表明： 基于铂剂的二联化疗方案合用本品治疗后未显示任何受益，因此，吉非替尼不适用于此种治疗。

3.药理毒理

吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。

吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长，抑制其血管生成，在体外，可增加人肿瘤细胞衍生系的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在动物试验或体外研究中已证实吉非替尼可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。

毒理学研究

非临床（体外）研究资料表明吉非替尼具有抑制心脏动作电位复极化过程（如QT间期）的可能性。但由临床研究和上市后监测获得的安全性资料未提示吉非替尼对心脏有任何不良作用。

致癌，致畸和生殖毒性

未进行吉非替尼的致癌研究。在基因突变分析（细菌和体外哺乳动物细胞）和裂解试验（体外哺乳动物细胞和体内大鼠微核试验）中，吉非替尼未显示基因毒性作用。

在交配前4周至妊娠7天期间给予吉非替尼20mg/kg/天（按体表面积计为临床用药剂量的0.7倍），可对雌鼠排卵产生影响 ，导致黄体量下降。

在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸型，仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型。

当给予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼（按体表面积计为临床用药剂量的0.2倍），吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。

在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非替尼20mg/kg/天（按体表面积计为临床用药剂量的0.7倍）的剂量，可减少幼鼠的存活率。

4.国内外上市情况

吉非替尼由英国阿斯利康制药公司开发。2002年首次于日本上市，2005年我国批准进口用于治疗不适合化疗的局部晚期或者转移性非小细胞肺癌的一线用药。

除有阿斯利康制药进口外暂无国内企业生产上市。

【技术工艺】

1. 吉非替尼原料

起始物料：3.4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯、3-氯-4-氟苯胺、N-（3-氯丙基）吗啡啉。包括4步化学反应。

化学试剂：DMF、草酰氯、三氯甲烷、碳酸氢钠、异丙醇、氢氧化钠、甲醇、盐酸、碳酸钾、碘化钾、异丙醚、无水乙醇等。

我们开发的为无水合物单一晶型。

2. 吉非替尼片

按照原研究工艺采用湿法制粒。由于原料不溶于水，所以对制剂所用原料粒径有严格控制，具体参数略。

所用辅料为：一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁。

采用胃溶性薄膜衣：羟丙甲纤维素、聚乙二醇300、二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄等。

【技术转让】

本公司掌握先进的吉非替尼片制剂处方工艺和质量控制方法，在制剂水平和质量控制研究方面可与原研市售制剂比对，进行一致性评价。同时可提供吉非替尼片的仿制和申报技术服务。