“吉法酯、吉法酯片、吉法酯软胶囊”新药及一致性评价

【项目名称】吉法酯、吉法酯片、吉法酯软胶囊

【注册分类】3+4+3

【申报剂型】原料+片（50mgg）+软胶囊（50mg、100mg）

【原研企业】日本生晃荣养药品株式会

【项目简介】

1.主要化学成分

吉法酯其化学名称为：（4E，8E）-5，9，13-三甲基-4，8，12-十四三烯酸-（2E）-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯。化学结构式：

分子式：C27H44O2

分子量：400.64

CAS号：51-77-4

2.适应症

（1）用于改善下列患者的胃粘膜病变（糜烂、出血、变红、急性溃疡），急慢性胃炎的急性发作。

（2）胃溃疡、十二指肠溃疡

3.药理毒理

作用机制

吉法酯能够保护胃粘膜，促进溃疡修复愈合，增加胃粘膜前列腺素，防止粘膜电位差低下，促进可溶性粘液分泌，增加可视粘液层厚度，增强胃粘膜屏障，扩张胃粘膜微循环，改善血流分布。以兔子研究吉法酯对中枢系统、心血管系统的作用，结果显示对其无影响。以猫研究对呼吸系统的作用、以小白鼠研究对胃液分泌抑制作用、抗炎症作用、血糖降下作用和利尿作用，结果均无不良影响。

主要药效学

（1）抗胃粘膜病变作用

各种实验显示对本品胃粘膜病变有促进治愈作用或者抑制作用。对盐酸—阿司匹林所致的大鼠胃病变、大鼠各种疲劳性胃病变、大鼠酒精所致的胃病变、大鼠盐酸牛黄疸酸盐所致的胃病变、狗Mann-Williamson溃疡、大鼠创伤性溃疡、荷兰鼠维生素所致的溃疡、大鼠利血平所致的溃疡、大鼠氢化泼尼松所致的溃疡、大鼠Phenylbutazon溃疡、大鼠饥饿所致的溃疡等均有治愈或抑制溃疡面扩展的作用；

（2）增强胃粘膜抵抗力

吉法酯能增强大鼠胃粘膜PGE2、PGI2、防止胃粘膜电位低下，抑制胃粘膜损伤、促进胃粘膜修复。对家兔具有激活胃粘膜组织代谢作用。

（3）胃粘膜分泌增进作用

本品可增加人体胃可视粘液层的厚度、增加可溶性粘液作用、增加胃粘液壁厚度，增强防御（Gasric Mucous Barrier）作用。

（4）胃粘膜微小循环改善作用

本品可改善大鼠胃粘膜氧气供给状态作用、增加狗胃粘膜血流量、能改善家兔胃粘膜血流分布。

急性毒性

采用雄性和雌性的dd系Mouse及雄性和雌性的Wistar Rat按照下表给药：经口给药实验表明：LD50均大于9,000mg/kg；肌肉给药实验表明：LD50均大于13,500mg/kg。

长期毒性

采用体重为5000、10000mg/kg的小白鼠口服1个月，体重为50~1450mg/kg的小白鼠口服3个月，及体重为100、250mg/kg的狗口服3个月给药实验，没有特别异常。小白鼠1日40~1300mg/kg连续口服给药，各脏器的组织病理学检查，大量口服群除有可逆的轻度的胆管增生以外，无其他任何显著的变化。

生殖毒性及致畸性

以大白鼠、荷兰鼠研究吉法酯的生殖毒性，在大白鼠及荷兰鼠妊娠后连续6天口服给用本品，每天40～1000mg/kg，结果未见胎仔有任何由于药剂的作用而发生的任何异常表现。未见文献报道其它的毒副反应。

药代动力学

吉法酯50mg/kg经口一次给药实验表明：其吸收率达60～70%。在口服6小时后血液浓度达到最高峰，24小时后尿中排泄12.4%，呼气排出19.5%，粪便中排泄30～40%。

4.临床研究

4.1李懿、张正等对惠加强-G治疗慢性胃炎的疗效及对眼压影响的观察

病例选择：2002年3月～2002年l2月就诊于四川大学华西医院消化门诊的慢性胃炎病人共20例，经胃镜确诊为慢性浅表性胃炎，其中男5例，30～65岁（平均45岁），女15例，27～57岁（平均43岁）。

用药方法：惠加强-G由日本大阪生晃荣养药品株式会社生产，上海国药外高桥医药有限公司提供（批号：GN-014）每次800mg，每日三次，餐前口服，连服三周。

结论及讨论：通过对20例慢性浅表性胃炎患者临床观察，治疗l周时的总有效率为55%，治疗3周后的总有效率为90%。说明惠加强-G对慢性胃炎的各种临床症状如腹胀、烧心、嗳气、腹痛、食欲减退等均有一定疗效，尤以治疗三周后的疗效突出，证明该药可作为消化道疾病缓解改善症状药物供临床应用。本试验结果提示治疗3周后综合评价及各临床症状缓解方面均较治疗1周为佳，两组治疗有效率有显著差异P<0.01。说明使用该药疗程至少不少于3周为宜。

4.2 王香月、廖振尔对胃加强-G治疗非溃疡性消化不良的临床观察

病例选择：具有慢性腹部疼痛，饱胀烧心、反酸、嗳气、纳差、恶心及呕吐等症状，病程1年以上，经纤维胃镜检查示胃粘膜基本正常，或仅有慢性浅表性胃炎、十二指肠炎，排除了靡烂溃疡及肿瘤等器质性病变。实验室、B超、X线检查未发现肝、胆、胰器质性病变。两组病人均无患有心血管、肾脏疾患。两组病人共40例，分为治疗组与对照组各20例，年龄25～50岁，其中治疗组男18例，女22例；对照组男女各10例；两组性别、年龄相仿。

用药方法：治疗组给予胃加强-G 800mg，每日3次，餐前半小时口服，对照组给予胃复安10mg，每日3次，餐前半小时口服，整个疗程4周。

结果及讨论：本组应用胃加强-G治疗非溃疡性消化不良病人，临床观察表明有不同程度的疗效，尤对缓解上腹疼痛、饱胀、嗳气、反酸、烧心等症状效果显著，经治疗前后的血常规及肝、肾功能检查，未见有明显红、白细胞减少及肝、肾功能损害等副反应，亦无出现明显口干、心跳腹泻或便秘表现，而胃复安对非溃疡性消化不良的症状改善也有不同程度的疗效，但常见的副反应有嗜睡以及锥体外系症状而限制了其应用。因此，胃加强-G作为治疗非溃疡性消化不良是有效的，值得临床推广应用。

4.3 对消化性溃疡的治疗

经过日本名古屋大学内科、国立京都医院、新泻地区8个医院（新泻大学医学系第三内科、新泻市民医院、田代消化系统专科医院、长冈红十字医院、厚生连长冈中央综合医院、立川综合医院、信乐园医院、县立治癌中心新泻医院）、国内广东省人民医院等，对消化性溃疡141例观察结果，总有效率未85.3％。

4.4 对各种胃炎的治疗

日本新泻地区8个医院用此药治疗急、慢性胃炎36例，男22例，女14例，年龄39～60岁，平均年龄为44岁。出血性胃炎14例，靡烂性胃炎18例，浅表性胃炎4例，用药前经内窥镜检查确诊。用药3，7，14天后复查，于用药后1～2周进行内窥镜检查，最后判断用药2周后作内窥镜图片分析。

经临床试用观察表明：慢性胃炎的治疗， 吉法酯第1周改善率达60％， 第4周改善率达85％。急性糜烂性胃炎并发出血的治疗全部消失， 显著改善率85％， 心窝痛、食欲不振、呕吐等临床症状消失率达100％。对急慢性胃粘膜病变出血， 改善率为87％。对消化性溃疡的治疗， 治愈率达90％， 其中显效率为82.5％。十二指肠溃疡总有效率为91.2％，其中显效率达85.3％。适用于胃遗疡， 十二指肠溃疡、急慢性胃炎、空肠溃疡、胃庄挛、胃灼热、结肠炎和消化不良症等胃肠疾病。

5.国内外上市情况

吉法酯片能调整胃肠机能，加强胃肠粘膜保护作用，具有节制胃酸，消除胃痛，消除饱滞，除胃气去胃胀，帮助消化的作用，可用于胃灼热，胃肠胀气及消化不良等胃肠疾病，对急性胃粘膜损害亦有保护作用，其主要成分吉法酯最初由卷心菜分离所得，后由Adami等合成而得。日本生晃荣养药品株式会社上市销售，于2001年4月进口，进口注册证号为：X20010139，H20040173，该药兼具有治疗，预防作用。

除有日本生晃荣养药品株式会社进口外暂无国内企业生产上市。

【技术工艺】

1. 吉法酯原料

1.1 工艺路线

吉法酯的合成有3步反应1步精制：

第一步：反式-橙花叔醇与原乙酸三乙酯进行加成反应。

第二步：中间体酯在碱性条件下水解生成酸。

第三步：中间体酸与香叶醇进行酯化反应生成吉法酯。

精制：采用新技术，对吉法酯粗品进行纯化，即节省溶剂又提高了收率，更能有效地去除油状物内的可溶性杂质。

1.2 物料和试剂

起始物料：反式-橙花叔醇、香叶醇、原乙酸三乙酯。

化学试剂：乙酸乙酯、乙醇、异丁酸、氯化钠、氢氧化钾、无水硫酸钠、浓硫酸、二甲苯、正己烷等。

1.3 晶型问题

该产品为淡黄色油状物，无晶型问题。

1.4 杂质研究

主要考察反应起始物料香叶醇、反式橙花叔醇、原乙酸三乙酯和2个中间体。控制单个杂质小于0.1%，总杂小于1.0%。

1.5 异构体研究

本品为顺反异构，需要控制异构体的比例，采用气相色谱法参照日本药典标准进行了研究，限定了异构体比例的范围。

2. 吉法酯软胶囊

2.1 制剂处方

由于原料为油状物不溶于水，适合作成软胶囊。

所用辅料为：甘油、乙基-对羟基安息香酸酯、对羟基苯甲酸丁酯、明胶等。

2.2 制剂工艺

软胶囊常规工艺。

2.3 杂质研究

主要考察原料合成的中间体和起始物料，本品为酯其水解产为为原料合成的中间体。控制单个杂质小于0.1%，总杂小于1.0%。

3.吉法酯片

3.1 制剂处方

由于原料为油状物不溶于水，采用硅铝酸镁进行吸附后压片。

所用辅料为：硅铝酸镁、微晶纤维素、乳糖等。

3.2 制剂工艺

片常规工艺。

3.3 杂质研究

主要考察原料合成的中间体和起始物料，本品为酯其水解产为为原料合成的中间体。控制单个杂质小于0.1%，总杂小于1.0%。

【技术转让】

经过9年的细致研究，本公司在国内率先突破了油状物原料药吉法酯合成及纯化问题，解决了异构体比例控制难题。主要工艺特点：

1.采用先进的ZF技术，突破了油状原料药的分离纯化难题，提高了收率，避免了传统柱分离所产生的固体硅胶废物处理问题和大量的有机溶剂消耗。

2.吉法酯为顺反异构体的混合物，本工艺解决了其异构体比例控制难题。

3.吉法酯片和软胶囊的处方工艺，严格按照日本原研进行研究，可以做到一致性。

本公司已经完成吉法酯、吉法酯片、吉法酯软胶囊的工艺研究、质量研究及稳定性研究，可以对外进行技术转让，提供申报资料，并进行工艺转让交接。